赵高又说道：“另外，还有一事，陛下不问，臣还不敢直言相告。”
胡亥厉声问：“莫非又与李斯有关？”赵高拜了两拜，接着说：“丞相的长子李由现任三川郡守，造反闹事的贼子陈胜等人与丞相本是同乡。正是因为这层关系，所以盗贼们经过三川的时候，李由也不组织攻击，致使事端越闹越大。臣还听说李由与陈贼有过书信往来，由于还没有得到真凭实据，才不敢贸然奏知圣上。 ”
胡亥立刻就要审办李斯，并当即派人去调查李由通盗一事。李斯知道后，才恍悟自己中了赵高的圈套。他上书给二世，一面申诉自己的冤屈，一面指出赵高“有邪佚之志，危反之行”，提醒二世当心。
然而此时的胡亥，早就被赵高完全迷惑，他将李斯的申诉书交给赵高过目，嘱其小心。 赵高佯作悲伤，凄凄惨惨地说：“丞相父子谋逆之心已久，所担心的就臣一人。臣死不足惜，只是担心陛下的安危。”他安慰赵高道：“爱卿不必挂心，有朕在，谁敢动你。”自此赵高更加肆无忌惮
过了几日，李斯邀同将军冯劫和右丞相冯去疾联名上奏二世，建议暂停阿房宫的工程，减少边区戍守和转输，以缓解民愤。 二世对李斯本就有怒气，这下一触即发。
他咆哮道：“这些都是先帝开创的功业，必须继续从事!如今我才即位两年，就蜂盗并起，完全是因为你们镇压不力所致，却想罢先帝之所为。你们身为两朝重臣，上无以报先帝，次不为朕尽忠，还有何资格占着丞相、将军的位子 ！”
说罢，下令将他们交付司法官审办。
冯去疾、冯劫非常痛心，为了不受羞辱，不久便在狱中含恨自杀。
胡亥派赵高审讯李斯父子谋反的案件，赵高天天严刑逼供，直打得李斯皮开肉绽，体无完肤；李斯实在受不住，只得招了假供。
他之所以不自杀，是因为自思有雄辩之才，又是秦王朝的有功之臣；而且，自己也的确没有谋反，说不定通过上书二世就会赦免他。可是李斯不知知道，进谏之路已完全为赵高一党把持，申诉书全落入了赵高手中。 赵高将书撕个粉碎：“囚犯还有资格上书！ ”为了堵住李斯嘴。他派自己的亲信扮成御史（监察官）、谒者（官名，为国君掌管传达）、侍中（官名，秦时设五人，往来殿内、东厢奏事），轮番提审。
若李斯以实情相对，则施行拷打，直到李斯坚持假供不再改口为止。后来二世真的派人来审讯他，李斯以为还是和以前一样，就仍以假口供对之。
胡亥看到口供后，以为李斯真想谋反，对赵高感恩戴德：“如果不是爱卿，朕几乎被丞相出卖了!”等到调查“李由通盗”的使者到三川时，李由已为项梁带领的起义军所杀。赵高见死无对证，便又欺骗二世说已将其就地正法。
二世二年七月，经过一系列策划，李斯的罪名终于被赵高罗织而成，再也无法改变了。奔赴腰斩刑场的李斯，悔恨交加却为时晚矣。李斯临死前已看到到了秦必亡的气息：“今反者已有天下之半矣，而心尚未寤也，而以赵高为佐，吾必见寇至咸阳，麋鹿游于朝也。”秦朝的气数，在胡亥与赵高的统治下，已丧失殆尽。